喜温和气候，高温高湿不利于植株生长，苗期喜湿润环境，植株长大后，耐旱力增强，在低洼积水处容易引起烂根，且会降低叶中有效成分的含量。在4～5月开花期，若遇阴雨连绵、会影响授粉和结实。主要采用有性繁殖。
1．种子形态紫花毛地黄：种子圆柱形或卵圆形，黄褐色，无光泽，背面有纵棱，腹面有一条纵沟，种脐位于纵沟基部。解剖镜下观察表面密布网状细纹。千粒重0.06克。狭叶毛地黄：种子形状、大小极不规则，具三至多棱角，略呈角锥状，稍大，表面红褐色至灰褐色，无光泽。顶端平截或斜截，背面多棱，腹面平，具一条纵沟，种脐在纵沟下端，色较深，解剖镜下观察表面密布网状细纹。千粒重0.18～0.43克。
2．留种和种子培育一年生的毛地黄于秋季有少数植株抽薹开花，但不能结实，培育到第二年春才能大量开花结实，毛地黄通常在4～5月开花，此时若遇阴雨连绵气候，会影响开花授粉和结实，毛地黄植株极容易感染花叶病（病毒病）使植株矮小，不能正常开花。所以在浙江一带留种比较困难，故种子培育应该选在北方如北京或河北平原地区，春季较干旱的地区建立留种田。加强田间管理，并注意防蚜虫传播花叶病，才能收到丰硕的果实。
植株类型和叶片中强心甙含量有密切关系，作为留种田，应选阔披针形至披针形，生长旺盛，叶片肥厚浓绿，健壮无病虫害的植株留种，在较后一次采收时，不要采收留种株的叶片，以利越冬。北方于11月地上部分枯萎，在上冻前盖土9～12厘米，保护安全越冬。第二年3月底4月初扒去盖土，如干旱可浇水促使返青。7月间种子成熟，采下果实，脱下种子，晒干保存于阴凉干燥处。
3．繁殖方法可采用育苗移栽或直播。
(1)育苗南方采用平畦或高畦育苗。北方多采用阳畦育苗，阳畦内用腐熟的马粪作底肥，将肥料与床土充分拌匀后整平，3月上旬播种，播种前先浇透水，待水渗下后，畦面稍干，按6厘米的行距条播或撒播，播后覆土0.6～0.8厘米，畦上盖蒲席保温。苗床管理要根据天气变化灵活掌握。一般上午10时左右打开蒲席，接受光照，下午4时盖蒲席保温。播后10余天开始出苗。刚出土的幼苗不耐干旱，可用喷壶淋水，经常保持畦内湿润，若以凉水猛浇，往往造成大批死亡。幼苗长3～5片叶时，即5月中旬，可出圃定植，按行距30厘米，株距20厘米，定植到大田，栽后浇水。现在可采用大棚或温室育苗。
(2)直播直播法较省工，植株生长健壮，产量和质量都不亚于育苗移栽。因此，除初次引种时种子量少而须采用育苗移栽外，应尽量采用直播。不论直播地或移栽地都应事先施足基肥，每667米2施用腐熟厩肥或堆肥2500～5000千克，和过磷酸钙25～50千克，并深耕细耙，整平作畦，并开好排水沟。北方于4月上、中旬土壤解冻后，或11月间土壤冻结前播种；南方宜晚秋播种；可用于种直接播种，亦可在春播前将种子用200C温水浸12小时，取出后放在温暖的室内催芽，每天用清水冲洗一次，到个别种子萌芽时，即可播种，如此可较干种子提早出苗4～5天。因种子细小，播种时宜用细沙混合拌均匀，再行播种。播种时按行距30厘米开沟条播，沟深1厘米左右，将种子均匀撒在沟内，覆土0.6～1厘米。每667米2播种量200～250克。播后浇水，经常保持土壤湿润，苗出齐后可以减少浇水。还要注意松土除草和间苗。当苗高5厘米左右时按株距5～8厘米间苗，苗高8厘米左右时按株距15～20厘米间苗定苗。